Impfung unter Apremilast

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Apremilast

Impfung unter Apremilast – ein Überblick

Seit Monaten wird gegen SARS-CoV-2 geimpft, und zwar mit unterschiedlichen Vakzinen. Der PDE-4-Hemmer Apremilast ist eine immunmodulierende Therapie, wenngleich kein Biologikum. Daher erhebt sich die Frage, ob Patienten, die dieses Medikament erhalten gegen COVID-19 geimpft werden können oder nicht. Der folgende Text versucht, eine Antwort zu geben.
Um es gleich vorweg zu sagen: abschließende Daten zur Frage einer COVID-19-Impfung unter Apremilast (oder anderen immunmodulierenden Therapien) gibt es nicht. Dennoch lassen sich gewisse Aussagen treffen.

Was kann man sagen…

Die möglichen Aussagen zu dieser Frage lassen sich einerseits aus den bekannten Eigenschaften von Apremilast und seinen Zulassungsstudien, andererseits aus den vorhandenen Daten zu den bisherigen COVID-19-Vakzinen ableiten. Und natürlich ist auch die Sichtweise einschlägiger Fachgesellschaften (v.a. Rheumatologen und Dermatologen) und Impfexperten von Bedeutung. Diese Blickpunkte sollen nun kurz dargestellt werden.

… aus Sicht des Medikaments

Apremilast ist ein oraler Phosphodiesterase-4(PDE-4)-Inhibitor und chemisch gesehen ein „small molecule“. Sein Wirkmechanismus besteht in einer Erhöhung der intrazellulären cAMP-Spiegel durch die Hemmung der PDE-4, die vor allem in Entzündungszellen ausgeprägt ist. Dies führt zu einer reduzierten Expression von proinflammatorischen Zytokinen wie TNF-α, IL-23 oder IL-17 bei gleichzeitig verstärkter Expression von antiinflammatorischen Zytokinen wie IL-10, was insgesamt zu einer Hinunterregulation der Entzündung beiträgt1.
Sowohl in den Zulassungsstudien zu Apremilast für Psoriasisarthritis (PALACE-Studien) als auch für Psoriasis (ESTEEM-Studien) waren Impfungen kein Ausschlussgrund. In den PALACE-Studien 1 bis 4 erhielten 48 Patienten Impfungen (2 davon Lebendimpfungen), in den ESTEEM-Studien 1 und 2 22 Patienten, davon eine Lebendimpfung (Gelbfieber). Es gibt allerdings keine eigene Sicherheitsanalyse für diese Patienten. Andererseits gibt es auch keine Gefahrensignale aus den Studien, die durch Impfungen aufgetreten wären. Und in der Fachinformation findet sich kein Hinweis auf eine Kontraindikation für Tot- oder Lebendimpfungen während einer Therapie mit Otezla®1.
Im „Public Assessment Report“ der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) gibt es keine Warnhinweise bezüglich Totimpfstoffe und auch für Lebendimpfstoffe wurde kein spezifisches Risiko im Zusammenhang mit Apremilast festgestellt2.
Laut einer Publikation, die Anwendungshinweise zu den von der Ständigen Impfkommission (STIKO) in Deutschland gegebenen Impfempfehlungen gibt, wird Apremilast unter die Therapien ohne oder mit geringgradiger immunsuppressiver Wirkung eingestuft3. Demnach sind Totimpfungen unter Apremilast zwar jederzeit möglich, sollten im Idealfall aber vor Beginn der Therapie abgeschlossen werden. Dies gilt vermehrt auch für Lebendimpfungen, deren Verabreichung unter laufender Apremilast-Therapie einer individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung unterliegen sollte3.

… aus Sicht der Impfstoffe

Zur Zeit sind in der EU vier Impfstoffe zugelassen, zwei mRNA-Vakzinen (Pfizer/Biontech und Moderna) und zwei Vektorvakzinen (AstraZeneca und Johnson & Johnson). Bei beiden Impfformen handelt es sich um neuartige Impfprinzipien. Beide werden jedoch im weiteren Sinne als Totimpfstoffe bezeichnet – und sei es nur per Negativdefinition, weil sie die Definition von Lebendimpfstoffen, also Vakzinen mit lebendigen, vermehrungsfähigen Ipmferregern, nicht erfüllen.
Das Prinzip der mRNA-Impfungen, kurz erklärt: Die Vakzinen enthalten kein fertiges Impfantigen, sondern dessen genetischen Bauplan in Form einer Messenger-RNA (mRNA), wobei es sich beim dadurch kodierten Antigen um ein Spike-Protein des SARS-CoV-2 handelt. Die Nukleinsäure wird nach der Impfung in Körperzellen geschleust, die daraufhin anfangen, das betreffende Impfantigen zu produzieren und an der Zellmembran zu exprimieren. Die Translation der mRNA in einen Aminosäurenstrang erfolgt im Zytoplasma, nicht im Zellkern, und die verwendete mRNA kann sich auch nicht selbst replizieren bzw. amplifizieren. Als Reaktion auf die exprimierten, vom Körper selbst gebildeten Impfantigene erfolgt dann die Immunantwort.
Bei den Vektorvakzinen geht es letztlich ebenfalls darum, einen genetischen Bauplan für ein Coronaprotein in den menschlichen Körper zu bringen. In diesem Fall erfolgt dies allerdings über ein apathogenes Adenovirus, das (im Fall der beiden zugelassenen Vektorvakzinen) auch nicht vermehrungsfähig ist. Deshalb werden auch diese Impfungen als Totimpfstoffe bezeichnet. In die DNA der Adenoviren wird das Gen für das Impfantigen eingefügt. Die Viren selbst sind zwar nicht vermehrungsfähig, aber imstande, menschliche Körperzellen zu infizieren, so dass dann aus den Genen das entsprechende Protein gebildet werden kann. Auch bei diesen Impfungen kommt es übrigens nicht zu einem Einfügen der Corona-DNA in das menschliche Erbgut.
Da diese Vakzinen keine Lebendimpfungen sind, gilt das zuvor schon Gesagte: Die Verabreichung einer solchen COVID-19-Vakzine sollte unter einer Therapie mit Apremilast problemlos möglich sein.

… aus Sicht der Fachgesellschaften

Inzwischen gibt es eine Reihe von Statements deutscher und österreichischer Fachgesellschaften zu diesem Thema. So sagt zum Beispiel der Berufsverband der deutschen Dermatologen (BVDD), dass Patienten mit chronisch-entzündlichen Hauterkrankungen grundsätzlich nach den aktuellen Impfempfehlungen geimpft werden sollten.
Auch der BVDD betont, dass die bisher zugelassenen Impfstoffe als Totimpfungen anzusehen sind und daher kein Problem für Patienten unter Apremilast darstellen sollten. Wichtig dabei: Es wird keinesfalls empfohlen, eine laufende immunmodulierende Therapie wegen einer Impfung zu unterbrechen, da immunmodulierende Wirkstoffe nach derzeitigem Kenntnisstand keine Beeinträchtigung der Impfantwort zur Folge haben4.
Auch die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) hat diesbezügliche Empfehlungen abgegeben. Unter Anführung der gleichen Argumente kommt sie zu dem Schluss, dass der Einsatz von COVID-19-Vakzinen bei Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen unter immunsuppressiver bzw. immunmodulierender Therapie empfohlen werden kann. Grundsätzlich sei es zwar wünschenswert, den Grad der Immunsuppression zum Zeitpunkt der Impfung so gering wie möglich zu halten. Ein Absetzen einer immunsuppressiven/immunmodulierenden Therapie wegen einer COVID-19-Impfung wird jedoch auch bei Rheumapatienten nicht empfohlen, es sei denn, es handelt sich um Rituximab5.
Auch die ÖGR befürwortet die Impfung von Rheumapatienten, ganz ähnlich wie die DGRh6, und auch von der Arbeitsgemeinschaft Biologika und Immuntherapie der ÖGDV gibt es ein analoges Statement7.

… aus Sicht des Impfexperten

Auch der österreichische Impfexperte Univ.-Prof. Dr. Herwig Kollaritsch nahm im Rahmen eines Webinars der Österreichischen Gesellschaft für Infektionskrankheiten und Tropenmedizin (ÖGIT) zur Frage der COVID-19-Impfung unter immunmodulierender Therapie Stellung.
Es seien zwar bis jetzt auf diesem Sektor nur Teilerfahrungen dokumentiert; bis jetzt seien jedoch in diesem Zusammenhang keine Wirksamkeits- und Verträglichkeitsprobleme bei COVID-19-Vakzinen aufgetreten. Dies gelte z.B. für HIV-Infektion mit CD4-Zellzahlen >500/µl, für stabile Autoimmunerkrankungen ohne Immunsuppression, für Malignome ohne rezente Chemo- und/oder Strahlentherapie, für Diabetes mellitus und für chronische kompensierte Organerkrankungen, wie etwa von Herz oder Lunge8. Was immunmodulierende Therapien angeht, verweist Kollaritsch einerseits auf die STIKO3, andererseits auf die Anwendungsempfehlungen des Nationalen Impfgremiums, die auf der Homepage des Gesundheitsministeriums zu finden sind9.
Bei instabilen immunologischen Erkrankungen rät der Experte zur Vorsicht: Hier seien individuelle Therapieentscheidungen erforderlich8.

Rechtliche Rahmenbedingungen

Bereits im April 2020 wies das Gesundheitsministerium gemeinsam mit der Österreichischen Ärztekammer darauf hin, dass eine individuelle Risikobeurteilung bezüglich eines schweren COVID-19-Verlaufs zulässig und notwendig sei (damals ging es noch nicht um die ja noch nicht verfügbaren Impfungen, sondern um den sozialrechtlichen Schutz von ArbeitnehmerInnen)10.
In der Risikogruppenverordnung ist mit Stand 23.3.2021 festgehalten, dass eine der Indikationen für die Zugehörigkeit zur „allgemeinen COVID-19-Risikogruppe“ in einer „Immunsuppression mit Cyclosporin, Tacrolimus, Mycophenolat, Azathioprin, Methotrexat, Tyrosinkinaseinhibitoren oder laufender Biologikatherapie“ besteht11. Apremilast ist hier nicht genannt.

Fazit:

  • Der Grad der Immunsuppression unter Apremilast ist als gering bis sehr gering einzustufen.
  • Die derzeit zugelassenen Impfungen gegen SARS-CoV-2 können als Totimpfungen betrachtet werden.
  • Gegen eine Verabreichung dieser Impfungen unter laufender Therapie mit Apremilast gibt es aus heutiger Sicht keine Einwände, wie auch einschlägige Fachgesellschaften und Impfexperten bestätigen.
  • Apremilast ist kein Biologikum, und es wird auch in der einschlägigen Rechtsvorschrift (Risikogruppenverordnung) nicht unter jenen Medikamenten genannt, die eine relevante Immunsuppression auslösen.
  • Letztlich obliegt jedoch die individuelle Einschätzung, ob ein erhöhtes Risiko für einen schwerwiegenden Verlauf einer COVID-19-Infektion bei einem individuellen Patienten vorliegt, immer dem behandelnden Arzt.
  • Dr. med. univ. Norbert Hasenöhrl

Literatur:

  1. Veröffentlichte Fachinformation Otezla
  2. European Medicines Agency (EMA): Assessment Report Otezla. Adresse: https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/otezla-epar-public-assessment-report_en.pdf. Zuletzt aufgerufen: 2021/03/16.
  3. Wagner, N et al.: Impfen bei Immundefizienz – Anwendungshinweise zu den von der Ständigen Impfkommission empfohlenen Impfungen. (IV) Impfen bei Autoimmunkrankheiten, bei anderen chronisch-entzündlichen Erkrankungen und unter immunmodulatorischer Therapie. Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz 2019;62(4):494-515. doi:10.1007/s00103-019-02905-1
  4. Von Kiedrowski, RM: Corona-Impfstoffe geeignet bei immunmodulierender Therapie – BVDD-Empfehlungen zur Impfung gegen SARS-CoV-2. Der Deutsche Dermatologe 2021;69(1):16-17
  5. Ad-Hoc-Kommission der DGRh: Rundbrief zu Impfungen gegen SARS-CoV-2 bei entzündlich-rheumatischen Erkrankungen, 1.12.2020.
  6. Österreichische Gesellschaft für Rheumatologie (ÖGR): Statement der ÖGR zur Impfung gegen SARS-CoV-2 bei Patient*Innen mit entzündlich rheumatischen Erkrankungen, Stand: 22.12.2020.
  7. Arbeitsgemeinschaft für Biologika und Immuntherapie bei chronisch-entzündlichen Hauterkrankungen der ÖGDV: COVID-19 Impfung und Psoriasis, Stand: 19.2.2021.
  8. ÖGIT: COVID-19 Impfungen – von der Wirkung bis zur Nebenwirkung, Vortrag Prof. Dr. Herwig Kollaritsch, 12.1.2021, ab Minute 41. Adresse: https://infektiologie.co.at/e_learnings/covid-19-impfungen-von-der-wirkung-bis-zur-nebenwirkung. Zuletzt aufgerufen: 2021/03/16.
  9. Bundesministerium für Soziales, Gesundheit, Pflege und Konsumentenschutz: COVID-19-Impfungen: Anwendungsempfehlungen des Nationalen Impfgremiums, Version 2.4, Stand: 10.3.2021. Adresse: https://www.sozialministerium.at/dam/jcr:a3fc9ee0-6111-4fc0-a990-0057e921d431/COVID-19-Impfungen__Anwendungsempfehlung_des_Nationalen_Impfgremiums_Version_2.4_(Stand__10.03.2021)_%C3%84nderungen_gelb_markiert.pdf. Zuletzt aufgerufen: 2021/03/23.
  10. BMSGPK und ÖÄK: Rundbrief zur Erstellung einer individuellen COVID-19-Risikoanalyse bezüglich eines schweren Krankheitsverlaufs, 24.4.2020. Adresse: https://www.arztnoe.at/fileadmin/Data/Documents/pdfs/Coronavirus/2020-04-24_BM-Praes-Brief_an_AErzte_zu_Risikoanalyse_-_FINAL.PDF. Zuletzt aufgerufen: 2021/03/23.
  11. Rechtsinformationssystem des Bundes (RIS): Gesamte Rechtsvorschrift für COVID-19-Risikogruppen-Verordnung, Fassung vom 23.03.2021. Adresse: https://www.ris.bka.gv.at/GeltendeFassung.wxe?Abfrage=Bundesnormen&Gesetzesnummer=20011167. Zuletzt aufgerufen: 2021/03/23.
AT-OTZ-0321-00005

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